Intestino permeable: una señal para las enfermedades autoinmunes
Para fines de digestión y absorción, los mamíferos han desarrollado un sistema gastrointestinal muy complicado y altamente especializado mantenido por la barrera mucosa. Sin embargo, aparte de los alimentos absorbibles, la mucosa intestinal también hace frente a los enormes antígenos exteriores, incluyendo los antígenos de los alimentos, las bacterias, los patógenos, y las toxinas.
Una de las funciones en las que se especializa la barrera de mucosa intestinal es el bloqueo de antígenos de diversos alimentos.
En el intestino, la primera línea de esta barrera es mantenida por una sola capa de células epiteliales especializadas que se unen entre sí por las proteínas. Muchos otros factores ayudan en apoyo de esta barrera incluyendo mucinas, moléculas antimicrobianas, inmunoglobulinas, y citoquinas, si ocurre alguna anormalidad entre estos factores, la permeabilidad intestinal puede aumentar, lo que se denomina "intestino permeable".
Un intestino permeable permite la entrada de antígenos exteriores desde la cavidad intestinal en el huésped, lo que puede promover las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Las enfermedades múltiples pueden surgir o exacerbarse debido a un intestino permeable, incluidas las enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca, la hepatitis autoinmune, la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico.
Numerosos factores pueden afectar la permeabilidad intestinal, como varios compuestos derivados de la dieta, el consumo de alcohol y la disbiosis de la microbiota intestinal. Si bien esta revisión se centra en la inflamación crónica y las funciones de barrera intestinal en mamíferos, vale la pena señalar que el intestino permeable es un fenómeno que está muy extendido tanto en animales mamíferos como no mamíferos.
La microbiota intestinal ha atraído una intensa atención en la última década. Aunque los científicos han estudiado la microbiota intestinal durante muchos años, los recientes avances en biología molecular, incluida la tecnología de secuenciación de próxima generación, han permitido a los investigadores obtener nuevos conocimientos en este campo de investigación.
Si bien todavía estamos lejos de comprender claramente los roles exactos y los modos de efecto de la microbiota intestinal, la creciente evidencia sugiere que la microbiota intestinal es importante para modular la permeabilidad intestinal y las funciones de barrera intestinal.
LA BARRERA INTESTINAL
Una gran variedad de sustancias exógenas colonizan la cavidad intestinal, como microorganismos, toxinas y antígenos. Sin una barrera intestinal intacta y que funcione correctamente, estas sustancias pueden penetrar los tejidos debajo del epitelio intestinal, difundirse en sangre y circulaciones linfáticas, e interrumpir la homeostasis del tejido. Sin embargo, existe un eficiente sistema de barrera intestinal multifacética con componentes físicos, bioquímicos e inmunológicos que impide la entrada de la mayoría de los patógenos.
Estos componentes se coordinan entre sí para evitar la translocación no enrollada de la barrera intestinal en el cuerpo.
Los principales componentes que componen la barrera intestinal son: Barrera física, en los seres humanos, el epitelio intestinal cubre hasta 400 m2 de superficie, células epiteliales intestinales, son el pilar de la barrera intestinal y sirven como barrera física, hay al menos siete tipos de células epiteliales funcionales, que son:
* enterocitos
* células caliciformes
* células paneth
* células microfold (células M)
* células enteroendocrinas
* células de copa y células de penacho.
Entre todos estos tipos de células, los enterocitos representan la mayoría absoluta, representando al menos el 90% de las células de cripta o células de vellosidades.
Los enterocitos son células absorbentes y vitales para la absorción de nutrientes. Sin embargo, la creciente evidencia indica que las funciones de los enterocitos no se limitan a la absorción de nutrientes.
Todos los tipos de células epiteliales se originan en células madre epiteliales intestinales.
En la parte superior del epitelio intestinal, hay dos capas de moco, las capas interna y externa, que cubren todo el revestimiento intestinal del epíteto y proporcionan protección física para separar los microorganismos luminales del epitelio.
Otro componente de la barrera inmunológica es la IgA (SIgA).
Es la inmunoglobulina más abundante en el cuerpo,la IgA reside sobre todo en superficies de la mucosa intestinales. Mientras que algunas personas con deficiencia selectiva de IgA parecen estar sanas, SIgA es importante, ya que presumiblemente interactúa con bacterias comensales para proporcionar protección contra patógenos.
Una característica única de SIgA es que es estructuralmente resistente en ambientes ricos en proteasas, lo que le permite permanecer funcionalmente activo en comparación con otros anticuerpos en superficies mucosas.
Los factores automoduladoras, como los nervios y las diversas citoquinas, también son importantes para mantener las funciones normales de la barrera intestinal.
MICROBIOTA INTESTINAL Y BARRERA INTESTINAL
La barrera epitelial, donde se ubica la interfaz entre el sistema inmunitario y la microbiota intestinal, es un lugar clave en el que se establece la comunicación entre la inmunidad del huésped y sus bacterias.
La microbiota intestinal provocaría la invasión del huésped si no fuera por la coexistencia pacífica que se ha establecido entre ambos a lo largo de la evolución de nuestra especie. La barrera intestinal constituye la primera garantía de esta convivencia: las células epiteliales del intestino secretan un moco espeso de donde las bacterias de la luz o cavidad intestinal pueden obtener recursos nutritivos, pero sin poder atravesar esta barrera en condiciones fisiológicas.
En el intestino la comunicación entre bacterias y anfitriones dependen en gran medida del reconocimiento de patrones moleculares asociados a microbios expresados en células inmunes y no inmunes, afectando la función intestinal de la barrera y son responsables de la homeostasis del tejido.
Cuando hay un intestino permeable, las bacterias comensales en la cavidad intestinal, junto con sus productos, son capaces de escapar de la cavidad intestinal, lo que puede inducir la inflamación y causar daños en el tejido sistémico, este proceso de translocación se denomina translocación microbiana.
Las capas de moco más delgadas permitirían la penetración de bacterias, lo que puede iniciar inflamación y enfermedades inflamatorias como la colitis.
La bacteria comensal, o productos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS) y el peptidoglicano, pueden restaurar las capas mucosas.
Existe un equilibrio entre las bacterias conmensales y las capas de moco, y juntas contribuyen al mantenimiento de la homeostasis intestinal.
Dentro de las capas de moco, hay diversas AMPs secretadas que pueden eliminar patógenos y controlar la colonización de bacterias comensales. Recíprocamente, la producción de algunos AMPs está regulada por la microbiota.
Se ha demostrado que la administración de prebióticos, o el aumento de probióticos Lactobacilos y Bifidobacterias, restaura la microbiota y controla el crecimiento excesivo bacteriano.
Existe un equilibrio entre la integridad de la mucosa intestinal, la activación bacteriana de las defensas inmunitarias y la regulación de las respuestas iniciadas por la propia microbiota. La alteración de cualquiera de estos eslabones de la cadena podría desencadenar un proceso inflamatorio crónico.
LOS MECANISMOS DEL INTESTINO PERMEABLE
Una gran variedad de disruptores de la barrera intestinal o perturbadores de la microbiota intestinal pueden resultar potencialmente en la translocación microbiana y la posterior inflamación local y sistémica. Estos incluyen dieta, infecciones, consumo de alcohol y lesiones por quemaduras.
Permeabilidad intestinal inducida por la dieta
Se ha informado que los nutrientes y los ingredientes alimentarios contribuyen al mantenimiento o las alteraciones de la microbiota intestinal y la función de barrera intestinal, muchos factores dietéticos pueden modular la barrera intestinal. Existen algunas publicaciones recientes y acentuando los efectos de las alteraciones dieta-inducidas del intestino microbiota en el compromiso de la función de la barrera del intestino.
La vitamina D (VD) ha sido reconocida como un protector de la permeabilidad intestinal mediante la inducción de la expresión de las proteínas TJ ZO-1 y claudina-1.
En un estudio reciente se encontró que un consumo de dieta baja en fibra desencadena la expansión de bacterias que degradan el moco, incluyendo Akkermansia muciniphila y Bacteroides caccae. Como consecuencia, el grueso del moco se disminuye perceptiblemente.
El moco más delgado y la función de barrera intestinal comprometida conducen a una mayor susceptibilidad a ciertos patógenos causantes de colitis.
Además, se ha demostrado que una dieta alta en grasas saturadas disminuye en gran medida Lactobacillus y aumenta Oscillibacter, y estos cambios se correlacionaron con un aumento significativo de la permeabilidad en el colon proximal.
Microbiota intestinal y estrés
La microbiota intestinal podría desempeñar un papel significativo en el desarrollo de problemas psicológicos, tales como la depresión o la ansiedad. Además, estos microorganismos pueden llegar a alterar el comportamiento y estar implicados directamente en trastornos como algunos tipos de autismo.
Más de 100 billones de bacterias que pueblan nuestro tubo digestivo en el desarrollo de problemas psicológicos derivados del estrés en los primeros años de vida.
En el experimento, realizado con ratones, los científicos separaron a las crías recién nacidas de sus madres durante tres horas diarias a lo largo de dos semanas y media, práctica que suele emplearse para estudiar los efectos del estrés temprano en los años posteriores.
Bajo ciertas circunstancias, las alteraciones inducidas por el estrés de la microbiota intestinal y la barrera intestinal deteriorada permitirían la aparición de la translocación microbiana. Las lesiones por quemaduras y el consumo de alcohol son ejemplos de este tipo de estrés. La lesión por quemaduras resulta en un aumento de la permeabilidad intestinal, que está mediada por el aumento de la actividad de la miosina quinasa de cadena ligera (MLC).
El consumo crónico de alcohol es responsable de la disfunción de la barrera intestinal, alteraciones en la calidad y cantidad de la microbiota intestinal, la translocación lps y la enfermedad hepática alcohólica (ALD). Tanto en humanos como en ratones, se ha establecido que el alcohol puede interrumpir la función de barrera intestinal, lo que está estrechamente relacionado con el aumento de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) de monocitos/macrófagos intestinales y enterocitos que llevan el receptor de TNF 1, seguido de la activación aguas abajo de la quinasa MLC (93). En particular, cuando los ratones que recibieron alcohol crónico también recibieron tratamiento antibiótico oral, para eliminar la microbiota, el nivel de producción de TNF y la permeabilidad intestinal disminuyeron a niveles comparables a los de los ratones control. Esto indica que la permeabilidad intestinal inducida por el alcohol y mediada por TNF depende en gran medida de la microbiota intestinal. De hecho, aunque el mecanismo es desconocido, la administración de alcohol altera la microbiota cualitativa y cuantitativamente tanto en humanos como en ratones.
Se ha observado un crecimiento excesivo de bacterias con el consumo de alcohol, mientras que los antibióticos pueden disminuir la carga bacteriana y attenu- comió ALD.
Curiosamente, el probiótico Lactobacillus se suprime significativamente durante el consumo de alcohol (53, 97). El suministro directo de cepas de Lactobacillus o la estimulación indirecta de lactobacilos con prebióticos o dietas puede disminuir el crecimiento excesivo de bacterias, restaurar la integridad de la mucosa del intestino, y suprimir la translocación microbiana .
Las infecciones pueden desempeñar un papel en la regulación de la barrera de la mucosa. Un buen ejemplo es Helicobacter pylori, una bacteria Gram-negativa que infecta el estómago humano.
H. pylori es conocido por aumentar directamente la permeabilidad epitelial mediante la redistribución de la proteína TJ ZO-1.
Además, los bacteriófagos, que generalmente no se consideran patógenos para los mamíferos, pueden tener un impacto en el intestino permeable. Cuando a las ratas se les dio un cóctel de bacteriófagos que contenía fagos contra Salmonella enterica, se observó una interrupción de la integridad de la barrera intestinal. Los autores especularon que la microbiota intestinal podría haber sido afectada por bacteriófagos, pero no se proporcionaron datos de secuenciación para apoyar sus afirmaciones. En conjunto, la perturbación de la microbiota intestinal, que puede ser la consecuencia de diversas intervenciones, puede conducir a un aumento de la permeabilidad intestinal y la translocación de componentes y productos bacterianos. Tal desplazamiento microbiano puede accionar posteriormente una inmunorespuesta anormal, causando la inflamación o el daño tisular en órganos extraintestinal.
INTESTINO PERMEABLE Y ENFEREMEDADES AUTOINMUNES
Varios estados de la enfermedad se han asociado al disbiosis de la microbiota intestinal, a la disfunción intestinal de la barrera, y a la localización microbiana del transporte. Éstos incluyen la enfermedad de Alzheimer, ALD, cáncer, y desordenes autoinmunes múltiples. Los trastornos autoinmunes se caracterizan por la generación de autoanticuerpos contra los antígenos propios que atacan los propios tejidos del cuerpo, lo que resulta en daño. Los desencadenantes genéticos y ambientales han sido conocidos durante mucho tiempo como los principales contribuyentes al desarrollo de la autoinmunidad.
Cada vez hay más pruebas en los últimos años que sugieren que la translocación microbiana y la disfunción de la barrera intestinal, que pueden verse afectadas por la microbiota intestinal, son otro importante
Diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 es un trastorno autoinmune específico de órganos, que se debe a una respuesta autoinmune contra las propias células β pancreáticas del huésped, lo que conduce a una producción insuficiente de insulina del páncreas. Algunos argumentan que el intestino permeable es sólo un resultado de la progresión de la enfermedad en lugar de un iniciador o exacerbador de la enfermedad, pero este no debería ser el caso de la DT1. Esto está respaldado por las siguientes evidencias. En primer lugar, los estudios que utilizan sujetos humanos afectados por modelos animales propensos a la DT1 o la DT1 han indicado que el deterioro de la función de barrera intestinal ocurre antes de la aparición de la enfermedad.
En segundo lugar, el papel patógeno que desempeña el aumento de la permeabilidad intestinal en la DT1 es dependiente de la zonulina, y la producción de zonulina se basa en la colonización bacteriana.
En tercer lugar, un estudio reciente ha proporcionado evidencia de que la translocación microbiana contribuye al desarrollo de la DT1.
En la DT1 inducida por estreptozotocina, los ratones tratados con estreptozotocina albergan una microbiota distinta en comparación con los controles tratados con vehículos. Es importante destacar que se demostró que las bacterias intestinales pueden translocarse en los ganglios linfáticos pancreáticos (PLN) y contribuir al desarrollo de la DT1. Cuando los ratones fueron tratados con los antibióticos orales, PLNs aparecía ser estéril y la enfermedad fue atenuada El análisis adicional reveló que las bacterias translocadas en PLNs accionaron la activación NOD2 y exacerbaron DT1. En conjunto, estos resultados sugieren un papel esencial para el intestino permeable en la conducción de la progresión de DT1.
Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico, o lupus, es un trastorno autoinmune caracterizado por una inflamación grave y persistente que conduce a daño tisular en múltiples órganos. Aunque el LES afecta tanto a hombres como a mujeres, las mujeres en edad fértil son diagnosticadas con unas nueve veces más frecuencia que los hombres. El LPS, un componente de la pared celular de las bacterias Gram-negativas, puede promover el desarrollo del LES y la progresión de la enfermedad tras la penetración del epitelio intestinal y la translocación en los tejidos. En pacientes con LES, el mayor nivel de CD14 soluble sugiere un aumento en el LPS, ya que el CD14 soluble se libera de los monocitos cuando las células están expuestas al LPS. La activación de TLR4 exacerba el desarrollo del lupus. Los ratones desarrollan espontáneamente lupus cuando aumenta la capacidad de respuesta de TLR4, mientras que el fenotipo de la enfermedad exacerbada puede mejorarse significativamente cuando la microbiota intestinal comensal se elimina mediante tratamiento antibiótico.
Esto indica claramente que la hiperresponsividad TLR4 a la microbiota intestinal (que contiene LPS) contribuye a la patogénesis del LES. Además, el desarrollo de lupus en ratones de tipo salvaje (C57BL/6 o BALB/c) inmunizados con proteínas de unión a fosfolípidos puede facilitarse mediante la administración de LPS. Por el contrario, la inhibición de TLR4 resulta en una reducción de la producción de autoanticuerpos y depósitos glomerulares renales bajados de IgG en ratones propensos a lupus.
De acuerdo con este hallazgo, la pérdida de ASC (proteína similar a una mota asociada a la apoptosis que contiene CARD), una proteína adaptadora común requerida para la formación de inflamasomas en ratones B6-Faslpr, llevó a la exacerbación de la enfermedad similar al lupus (138). Estos resultados sugieren un papel potencial de los NLR para reconocer las bacterias protectoras en la microbiota intestinal. Por lo tanto, aparece que TLRs y NLRs hacen contribuciones distintas a la patogénesis del lupus detección de bacterias dañinas y protectoras, respectivamente. Ambos tipos de bacterias pueden provenir de la microbiota intestinal a través de la translocación microbiana, especialmente en presencia de un intestino permeable.
REVIRTIENDO EL INTESTINO PERMEABLE COMO UNA TERAPIA POTENCIAL
Teniendo en cuenta las contribuciones del intestino permeable y el translo- catión bacteriano a la inflamación y a las enfermedades múltiples, la inversión del intestino permeable, parece ser una estrategia terapéutica atractiva. Los prebióticos y probióticos, por ejemplo, se pueden utilizar para reducir la permeabilidad intestinal. Diversas especies probióticas han sido de gran ayuda ya que poseen las propiedades para proteger la barrera intestinal a través de la orientación de diferentes componentes del sistema de barrera de la mucosa. El Bacteroides fragilis comensal humano puede servir como tal probiótico.
En un modelo de ratón, se ha demostrado que el trastorno del espectro autista (TEA) está acompañado de disfunción de la barrera intestinal, disbiosis de la microbiota intestinal y fugas de 4-etilfenilsulfato (4EPS), que se origina en la bacteria commensal. Se cree que el beneficio terapéutico de B. fragilis se debe a su capacidad para alterar la composición microbiana y mejorar la función de la barrera intestinal. B. fragilis también es conocido por su capacidad para inducir la destrucción de las células epiteliales y el desprendimiento inducido por la administración sistémica de lipopolisacárido.